Отравление Варфарином – антидот и лечение передозировки

Варфарином называют вещество, которое относится к антикоагулянтам с непрямым механизмом действия. Впервые он был выделен из сладких сортов клевера. Было обнаружено, что коровы, евшие испорченное сено из этого растения, погибали от кровотечений, возникавших даже после незначительных ран.

Исследователи данной эпидемии быстро нашли причину, и занялись изучением свойств клевера. Они установили, что его употребление приводит к снижению функции протромбина, однако, долго не удавалось выделить действующее вещество, дающее такой эффект. Лишь в середине 20-го века были получены первые миллиграммы чистого антикоагулирующего препарата, который был назван дикумаролом.

Он являлся продуктом превращения кумарина, который метаболизируется разнообразными грибами, и превращается в антикоагулянт. Кумарин же присутствует во многих растениях, имеющих сладковатый запах, и особенно много его в доннике, или сладком клевере. Позже было начато применение этого вещества в медицине, с целью препятствования образованию тромбов и эмболии сосудов.

Механизм действия препарата

Препарат Варфарин относится к антикоагулянтам, которые имеют непрямой механизм действия. Это означает, что он не влияет на факторы свертывания непосредственно в крови, зато выступает как антагонист фермента в их синтезе.

Механизм действия заключается в том, что препарат ингибирует действие фермента эпоксил редуктазы, в следствии чего он подавляет синтез биологически активных факторов свертывания крови, в котором принимает участие витамин К.

В ходе активации системы гемостаза, в норме происходит карбокслирование остатков глутаминовых кислот, что позволяет факторам свертывания взаимодействовать с фосфолипидами, расположенным на эндотелии кровеносных сосудов. В случае применения Варфарина снижается уровень печеночного синтеза протромбина и проконвертина, а также ряда других факторов.

Эта реакция происходит благодаря ферменту гамма-глутамил карбоксилазе. Однако превращение идет лишь до тех пор, пока фермент присутствует восстановленный витамин К, который является кофактором этой реакции. Он отвечает за синтез полноценных, с функциональной точки зрения, факторов свертывания. В ходе превращения он окисляется, образовывая неактивную форму К-эпоксид.

Именно его обратному восстановлению и препятствуют антикоагулянты непрямого действия, блокируя фермент эпоксил редуктазу, и блокируя его обратное превращение. Снижение концентрации факторов свертывания в плазме наступает не сразу, у них имеется определенный латентный период. Это объясняется тем, что после введения этих лекарств в крови продолжают циркулировать синтезированные ранее нормальные факторы свертывающей системы.

Цели применения лекарства

Основной целью, с которой применяют препараты данного ряда, является длительная профилактика и снижение риска развития тромбоза или тромбоэмболии. Причем их используют и в хирургической и в терапевтической практике. Хорошие результаты дает лечение Варфарином инфаркта миокарда и рецидивирующих тромбозов.

Важно понимать, что препарат действует на многие белки, и затрагивает и другие процессы в организме. Из этого вытекает что побочные эффекты Варфарина могут быть крайне разнообразны, и, иногда, не связанны с свертываемостью крови.

Показания к применению

Показания к применению этого вещества разнообразны. Наиболее часто назначение Варфарина происходит при:

• Тромбофлебит
• Тромбоэмболия легочной артерии
• Инфаркты миокарда
• Стенокардия, особенно нестабильная
• Ревматические пороки сердца
• Послеоперационные тромбозы
• Трепетание предсердий
• Показан пациентам с протезированными клапанами сердца или сосудов

При назначении нужно учитывать тот факт, что варфарин, как и другие непрямые антикоагулянты, обладает «отложенным действием». Его эффект наступает через 2-4 дня после начала применения. Поэтому в тех случаях, когда необходимо быстро снизить свертываемость крови (инфаркт, тромбоэмболия, стенокардия с подозрением на тромбоз коронарных артерий) целесообразно применять гепарин или другой прямой антикоагулянт, в сочетании с кумаринами.

Противопоказания к назначению Варфарина

Данные препараты противопоказаны при любых болезнях и патологических состояниях, которые несут риск развития кровотечения, опасность которых возрастает, если возникнет передозировка Варфарина:

• Гематурия любого генеза
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
• Язвенный колит
• Мочекаменная болезнь
• Мочекаменный диатез
• Беременность (кроме высокого риска маточных кровотечений опасаться стоит тератогенного эффекта, которым обладает Варфарин)

С осторожностью следует применять это лекарственно средство у пациентов с патологией печени. Во-первых, оно само по себе снижает ее функцию, может вызывать повреждения печени. Во-вторых, на фоне печеночной патологии может иметься недиагностированная недостаточность витамина К, что затрудняет подбор дозы препарат, и увеличивает риск передозировки.

Побочные эффекты Варфарина

Побочные действия Варфарина типичны для этой группы препаратов. Чаще всего могут возникать спонтанные кровотечения, увеличиваться кровоточивость десен. Увеличивается время до прекращения кровотечения.

При этом их локализация может быть чрезвычайно разнообразной, они могут быть связаны с предшествующими патологиями, или возникать без видимых причин. Наиболее часто они наблюдается в желудочно-кишечном тракте, мочеполовом тракте и центральной нервной системе:

• Могут развиваться диспепсические расстройства, и изменения вкуса;
• Стул может приобретать черный цвет, становится похожим на деготь;
• Возможно угнетение функции печени, что отображается в биохимических анализах крови таких пациентов;
• Может развиваться лейкопения, аллергические реакции и даже некроз кожи.

Очень важно помнить, что Варфарин способен проходить сквозь гематоплацентарный барьер, и обладает тератогенным действием.

Варфариновый некроз

Это достаточно редкое осложнение, которое, чаще всего, обнаруживается у женщин. Развивается оно через несколько суток после введения препарата. На коже выявляется бляшка красного цвета и округлой формы, имеющая плотную консистенцию и четкие границы.

Довольно быстро развивается ее некротизация, она становится фиолетовой или черной. На этом фоне могут появляться пузыри, имеющие геморрагическое содержимое, язвы или струпы, которые очень медленно заживают. Наиболее часто поражается кожа на ягодицах, молочных железах и бедрах. Причиной такого явления врачи называют дефицит протеинов С, который является противосвертывающим белком, зависящим от витамина К. Варфарин же – его антагонист.

Такая патологическая реакция наблюдается у лиц, с наследственным снижением уровня данного белка, так как его время полураспада быстрее чем у других факторов свертывания, поэтому его недостаточность развивается еще до начала действия Варфаринов. По этой же причине отмена препарата не помогает в случае некроза.

В сосудах развивается кратковременная гиперкоагуляция, что приводит к тромбозу мелких капилляров и ишемии кожи с последующим ее инфарктом.

Варфарин индуцированный остеопороз

Учеными была выявлена связь между применением Варфарина, и последующим развитием остеопороза у таких больных. Связано это явление с тем, что препарат вызывает нарушение минерализации костей.

Путем анализа множества историй болезней было подтверждено, что при применении антикоагулянтов возрастал риск перелома ребер, хребта и других костей. Это связано с снижением уровня витамина К, что приводит к недостаточному карбкосилированию некоторых белков, отвечающих за процессы минерализации.

Синдром фиолетового пальца

Эта патология относится к ранним осложнениям лечения, возникает в течении первых недель лечения препаратом. Согласно теории, происходит множественное отложение мелких гранул холестерина в капиллярных сосудах кожи нижних конечностей, из-за чего она приобретает характерный синюшно-фиолетовый цвет, становится болезненной и отечной. Чаще всего изменения затрагивают большой палец и собственно стопу.

Передозировка препаратом

Варфарин, как лекарство, может быть довольно опасен, если использовать его без контроля, и не проверять правильность исполнения врачебных назначений.

Передозировка Варфарином развивается если доза вещества рассчитана неправильно, нарушены правила его введения, и неправильном контроле за свертываемостью крови.

При небольшом превышении дозы могут развиваться маленькие кровотечения – из носа, из десен, в кишечнике. Больной может не замечать их, или не придавать этому значения. Это ведет к появлению анемии постгеморрагического типа.

Лечебная тактика в случае передозировки

При назначении Варфарина необходимо проводить контроль свертывающей функции крови. С этой целью должна проводиться регулярная оценка коауголграммы, в частности – протромбинового индекса и протромбинового времени. Последнее должно держаться на уровне до 5%. При этом если данные показатели выходят за пределы нормы, то следует отменить лекарство.

В случае развития кровотечений при передозировке нужно немедленно вводить главный антагонист варфарина – витамин К, что позволит восстановить активность коагуляцию крови.

Обеспечив поступление в организм восстановленной формы данного вещества можно восстановить синтез нормальных факторов свертывания, и улучшить реологическое состояние крови. Нужно помнить о том, что для этого может потребоваться определенное время.

Обычная кровеостанавливающая терапия бывает малоэффективна, но применять ее все равно необходимо.